Mutazioni genetiche: tipi, cause ed effetti

Che cosa sono le mutazioni genetiche?

Una mutazione consiste in un cambiamento stabile del materiale genetico rispetto alla sequenza o all’organizzazione precedentemente presente. Il termine può riferirsi a fenomeni molto differenti. Per esempio, può cambiare:

• un singolo nucleotide;
• un gruppo di nucleotidi;
• una regione di un gene;
• un segmento di cromosoma;
• la struttura di un cromosoma;
• il numero complessivo dei cromosomi.

Per questo motivo, parlare genericamente di mutazioni genetiche senza specificarne il livello può creare confusione.

Mutazione e variante genetica sono la stessa cosa?

Nella genetica moderna viene utilizzato frequentemente anche il termine variante genetica, più neutro rispetto a mutazione. Il motivo è semplice: la presenza di una sequenza diversa da quella di riferimento non significa necessariamente che quella variazione provochi una malattia.

Una variante può infatti essere:

• priva di effetti rilevanti;
• associata a una caratteristica fenotipica;
• patogenetica;
• protettiva o vantaggiosa in particolari condizioni;
• di significato ancora non completamente conosciuto.

Nel linguaggio didattico il termine mutazione continua comunque a essere ampiamente utilizzato per descrivere i cambiamenti del DNA e resta quello impiegato nel Syllabus di Biologia.

Quali sono i principali tipi di mutazioni genetiche?

Le mutazioni possono essere classificate in modi differenti. Uno dei più utili per lo studio consiste nel distinguere tra:

• mutazioni geniche o di sequenza;
• mutazioni cromosomiche strutturali;
• alterazioni del numero dei cromosomi.

Queste categorie riguardano livelli progressivamente più ampi di organizzazione del materiale genetico.

Mutazioni geniche: sostituzioni, inserzioni e delezioni

Le mutazioni geniche interessano la sequenza nucleotidica di un gene o delle regioni che ne regolano l’espressione. Tra le variazioni fondamentali da conoscere rientrano:

• sostituzioni;
• inserzioni;
• delezioni.

Che cos’è una sostituzione?

Una sostituzione si verifica quando un nucleotide viene sostituito da un altro.
Immaginiamo, in modo semplificato, una sequenza A T G C C A che diventa A T G T C A. Un nucleotide C è stato sostituito da T. Se la variazione interessa una regione codificante, la conseguenza dipende dal codone modificato.

Mutazione sinonima o silente

Una sostituzione può produrre un codone differente che codifica comunque per lo stesso amminoacido. In questo caso si parla di variante sinonima, tradizionalmente indicata anche come mutazione silente.
Ciò è possibile perché il codice genetico è degenerato: più codoni possono specificare lo stesso amminoacido.
Il termine “silente” non significa però necessariamente che la variazione sia sempre completamente priva di qualsiasi effetto biologico: in specifici contesti possono essere influenzati, per esempio, splicing, stabilità dell’RNA o efficienza della traduzione.

Mutazione missenso

Una mutazione missenso modifica un codone in modo tale da determinare l’inserimento di un amminoacido differente nella proteina.

L’effetto può variare molto. La sostituzione può:

• avere un impatto minimo;
• modificare la stabilità della proteina;
• alterarne l’attività;
• comprometterne la funzione.

Un esempio classico è rappresentato dall’anemia falciforme, nella quale una variante del gene HBB determina una sostituzione amminoacidica nella beta-globina.

Mutazione nonsenso

In una mutazione nonsenso, la sostituzione trasforma un codone che normalmente specifica un amminoacido in un codone di stop prematuro. La traduzione può quindi interrompersi prima del previsto, con possibile produzione di una proteina più corta.
La conseguenza effettiva dipende però dalla posizione della variante e dai meccanismi cellulari coinvolti.

Inserzioni e delezioni del DNA

Una inserzione consiste nell’aggiunta di uno o più nucleotidi alla sequenza. Una delezione comporta invece la perdita di uno o più nucleotidi.

Per esempio. Sequenza iniziale: A T G C C A. Inserzione di T: A T G T C C A. Delezione di G: A T C C A.
Quando queste variazioni interessano una regione codificante, la loro conseguenza dipende anche dal numero di nucleotidi coinvolti.

Che cos’è una mutazione frameshift?

Il codice genetico viene letto in gruppi di tre nucleotidi, chiamati codoni.
Se in una regione codificante vengono inseriti o eliminati nucleotidi in un numero non multiplo di tre, il quadro di lettura può spostarsi. Si parla allora di frameshift.

Immaginiamo una frase divisa in gruppi di tre lettere: ILC ANE COR RE.
Eliminando una lettera e mantenendo gruppi di tre, tutto ciò che segue viene ridistribuito. Lo stesso principio, con le dovute differenze, vale per la lettura dei codoni: una variazione del frame può modificare numerosi amminoacidi a valle e generare un codone di stop prematuro.

Inserzioni o delezioni multiple di tre

Se invece vengono aggiunti o eliminati tre nucleotidi, oppure un multiplo di tre, il quadro di lettura viene mantenuto. La proteina acquista o perde uno o più amminoacidi, ma la sequenza successiva può continuare a essere letta nello stesso frame.
Questa distinzione è importante perché non tutte le inserzioni e delezioni provocano quindi una mutazione frameshift.

Espansione delle sequenze ripetute

Un’altra forma di variazione del DNA riguarda le sequenze ripetute.
Alcune regioni del genoma contengono brevi sequenze nucleotidiche ripetute più volte consecutivamente. In determinate condizioni il numero di ripetizioni può aumentare durante la trasmissione del DNA.

Quando l’espansione supera determinate dimensioni può alterare la funzione del gene o la sua espressione. Un esempio è la sindrome dell’X fragile, associata all’espansione di ripetizioni CGG nel gene FMR1.
Fenomeni di questo tipo mostrano che le mutazioni genetiche non consistono soltanto nella sostituzione di singole basi.

Mutazioni cromosomiche: quando cambia la struttura di un cromosoma

Le mutazioni cromosomiche interessano segmenti più ampi di DNA e possono modificare la struttura di un cromosoma. Tra le principali alterazioni strutturali troviamo:

• delezioni;
• duplicazioni;
• inversioni;
• traslocazioni.

Delezione cromosomica

Una parte del cromosoma viene persa. La conseguenza dipende dall’estensione della regione coinvolta e dai geni presenti nel segmento eliminato.

Duplicazione cromosomica

Un segmento di cromosoma viene presente in una copia aggiuntiva. La duplicazione può quindi modificare il numero di copie di uno o più geni.

Inversione

Un segmento cromosomico viene interrotto e reinserito con orientamento inverso.
Una inversione può non comportare perdita di materiale genetico, ma può comunque avere conseguenze se interrompe geni, modifica regioni regolatorie o influenza gli eventi meiotici.

Traslocazione

Una traslocazione implica il trasferimento di materiale cromosomico in una posizione differente, frequentemente tra cromosomi non omologhi.

Alcune traslocazioni sono bilanciate e non comportano una perdita o un guadagno netto evidente di materiale genetico. Possono comunque avere conseguenze biologiche in base ai punti di rottura e alla formazione di eventuali geni di fusione.

Mutazioni genomiche e variazioni del numero dei cromosomi

Un’altra categoria comprende le alterazioni del numero dei cromosomi. Nella classificazione didattica vengono talvolta indicate come mutazioni genomiche, anche se la terminologia può variare a seconda del contesto.

Tra queste rientrano:

• aneuploidie;
• poliploidie.

Che cos’è un’aneuploidia?

Si parla di aneuploidia quando il numero di uno o più cromosomi differisce dal normale assetto della specie senza coinvolgere interi set cromosomici. Un esempio è la trisomia 21, nella quale sono presenti tre copie del cromosoma 21 anziché due.

Le aneuploidie possono originare, tra gli altri meccanismi, da errori nella segregazione cromosomica durante la divisione cellulare.

Che cos’è la poliploidia?

La poliploidia consiste invece nella presenza di più di due interi assetti cromosomici.
È un fenomeno particolarmente importante nell’evoluzione e nella genetica delle piante, mentre nell’essere umano le poliploidie complete sono generalmente incompatibili con lo sviluppo normale.

Mutazioni somatiche e mutazioni germinali

Le mutazioni possono essere classificate anche in base alle cellule nelle quali si verificano.

Mutazioni germinali

Una variante presente nella linea germinale può essere trasmessa alla generazione successiva perché interessa il patrimonio genetico da cui derivano i gameti.
Se viene ereditata, la variante sarà presente fin dalle prime fasi dello sviluppo dell’individuo derivato dalla fecondazione.

Mutazioni somatiche

Le mutazioni somatiche si verificano invece nelle cellule non germinali durante la vita dell’organismo. Vengono trasmesse alle cellule figlie derivate dalla cellula mutata, ma normalmente non ai figli dell’individuo.

Il loro accumulo può avere conseguenze importanti. Alterazioni somatiche di geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nella riparazione del DNA e nel controllo del ciclo cellulare possono, per esempio, contribuire allo sviluppo dei tumori.

Quali sono le cause delle mutazioni genetiche?

Le cause delle mutazioni genetiche possono essere suddivise, in termini generali, in fenomeni spontanei e fattori esterni.

Mutazioni spontanee

Possono verificarsi durante i normali processi cellulari. Tra le possibili origini rientrano:

• errori durante la replicazione del DNA;
• alterazioni chimiche spontanee delle basi;
• eventi di ricombinazione non corretta;
• attività di elementi mobili del genoma;
• errori nei processi di riparazione del DNA.

La cellula possiede sistemi molto efficienti di controllo e riparazione, ma nessun meccanismo biologico elimina completamente ogni possibile errore.

Mutazioni indotte e agenti mutageni

Alcuni fattori esterni possono aumentare la probabilità che il DNA subisca danni. Questi agenti vengono definiti mutageni.
Possono essere:

• fisici, come alcune radiazioni;
• chimici, come specifiche sostanze in grado di reagire con il DNA;
• biologici, quando agenti biologici o elementi genetici contribuiscono ad alterare il genoma.

È importante distinguere il danno al DNA dalla mutazione. Un danno può essere riconosciuto e riparato prima di diventare una variazione stabile della sequenza.

Come vengono riparati gli errori del DNA?

Le cellule dispongono di diversi sistemi di riparazione del DNA. La loro funzione è riconoscere e correggere errori di replicazione o danni prodotti da processi spontanei e agenti esterni.
Non esiste un unico meccanismo di riparazione: sistemi differenti intervengono a seconda del tipo di alterazione.

Tra i fenomeni generali da comprendere rientrano:

• correzione degli errori durante la replicazione;
• riconoscimento delle basi danneggiate;
• rimozione e sostituzione di tratti alterati;
• riparazione delle rotture a singolo filamento;
• riparazione delle rotture a doppio filamento.

Questi meccanismi contribuiscono alla stabilità del genoma ma, se la riparazione non avviene correttamente, la variazione può stabilizzarsi come mutazione.

Quali effetti possono avere le mutazioni genetiche?

Una delle idee più importanti da ricordare è che non tutte le mutazioni producono lo stesso effetto. Una variazione può essere:

• neutra;
• dannosa;
• vantaggiosa in un determinato ambiente;
• priva di effetti riconoscibili nelle condizioni osservate.

L’effetto dipende da numerosi fattori.

Conta la posizione della mutazione

Una variazione all’interno di una regione codificante può modificare la sequenza di una proteina. Una mutazione in una regione regolatoria può invece modificare la quantità o il momento in cui un gene viene espresso.

Una variazione in una regione non codificante può non produrre effetti evidenti oppure influenzare processi come splicing, regolazione o organizzazione cromosomica.

Conta il tipo di variazione

Una sostituzione sinonima, una mutazione nonsense e una grande delezione cromosomica sono eventi biologicamente molto differenti.
Non è quindi possibile prevedere l’effetto di una mutazione conoscendo soltanto il fatto che il DNA è cambiato.

Conta il gene coinvolto

Una mutazione che altera una proteina essenziale può avere conseguenze molto più significative rispetto a una variazione in una regione maggiormente tollerante. Anche la presenza di una seconda copia funzionale del gene può modificare il fenotipo osservato.

Tre esempi di mutazioni genetiche

Gli esempi aiutano a capire quanto possano essere diversi i meccanismi e gli effetti.

Anemia falciforme: una sostituzione nucleotidica

Nell’anemia falciforme una variazione del gene HBB modifica un amminoacido della beta-globina. È un esempio classico di come la sostituzione di un nucleotide possa determinare una mutazione missenso e modificare le proprietà della proteina prodotta.

Sindrome dell’X fragile: espansione di sequenze ripetute

La sindrome dell’X fragile è associata all’espansione di una sequenza ripetuta CGG nel gene FMR1. Mostra quindi un meccanismo differente dalla semplice sostituzione di una base.

Trisomia 21: variazione del numero cromosomico

Nella trisomia 21 sono presenti tre copie del cromosoma 21. Non si tratta quindi di una mutazione puntiforme di un singolo gene, ma di un’alterazione del numero dei cromosomi.
Questi tre esempi dimostrano perché l’espressione “mutazione genetica” comprenda fenomeni biologici molto diversi.

Mutazioni genetiche ed epigenetica: qual è la differenza?

Mutazioni ed epigenetica non sono la stessa cosa. Una mutazione modifica la sequenza o l’organizzazione del materiale genetico. I meccanismi epigenetici possono invece modificare l’attività dei geni senza richiedere necessariamente una variazione della sequenza del DNA. Tra questi rientrano, per esempio:

• metilazione del DNA;
• modificazioni degli istoni;
• rimodellamento della cromatina.

Puoi approfondire questa distinzione negli articoli dedicati all’epigenetica e alla regolazione dell’espressione genica e alla metilazione del DNA.

Mutazioni ed editing genetico: qual è la relazione con CRISPR?

Le moderne tecniche di editing genetico permettono di introdurre modificazioni mirate nel DNA.
Un esempio è CRISPR-Cas, una famiglia di sistemi derivati da meccanismi naturali presenti nei microrganismi e adattati in laboratorio per modificare specifiche regioni genomiche.

Dopo il taglio del DNA, i normali meccanismi cellulari di riparazione possono produrre inserzioni o delezioni oppure, in determinate strategie, consentire modifiche più controllate. Le tecniche di editing mostrano quindi come una variazione genetica possa anche essere prodotta intenzionalmente a fini di ricerca o terapeutici.
Per approfondire puoi leggere la guida su CRISPR e l’editing genetico moderno.

Come studiare le mutazioni genetiche senza confonderle?

Un metodo efficace consiste nel classificare ogni esempio rispondendo sempre alle stesse domande.

1. Quanto DNA è coinvolto?

Chiediti se la variazione interessa:

• uno o pochi nucleotidi;
• un gene;
• un segmento cromosomico;
• un intero cromosoma;
• un intero set cromosomico.

2. Che cosa cambia?

Identifica se si tratta di:

• sostituzione;
• inserzione;
• delezione;
• duplicazione;
• inversione;
• traslocazione;
• variazione del numero dei cromosomi;
• espansione di una sequenza ripetuta.

3. Quale può essere la conseguenza?

Solo dopo aver identificato la variazione valuta l’effetto:

• nessun cambiamento evidente;
• modifica di un amminoacido;
• stop prematuro;
• frameshift;
• modifica dell’espressione genica;
• perdita o guadagno di materiale cromosomico.

Questo metodo permette di evitare di imparare una lunga lista di nomi senza comprenderne la relazione.

Gli errori più frequenti nello studio delle mutazioni

Quando studi questo argomento, fai particolare attenzione a non:

• considerare tutte le mutazioni necessariamente dannose;
• confondere una mutazione con un danno al DNA non ancora stabilizzato;
• pensare che ogni sostituzione cambi necessariamente un amminoacido;
• considerare ogni inserzione o delezione una mutazione frameshift;
• confondere mutazioni geniche e alterazioni cromosomiche;
• confondere una mutazione con una modificazione epigenetica;
• considerare ogni mutazione somatica ereditaria;
• associare automaticamente la presenza di una variante a una malattia.

Domande frequenti sulle mutazioni genetiche

Che cosa sono le mutazioni genetiche?

Sono modificazioni stabili del materiale genetico. Possono interessare singoli nucleotidi, sequenze più ampie, la struttura dei cromosomi o il loro numero.

Quali sono i principali tipi di mutazioni genetiche?

Tra le principali categorie troviamo mutazioni geniche, alterazioni cromosomiche strutturali e variazioni del numero dei cromosomi. Le mutazioni geniche comprendono, tra le altre, sostituzioni, inserzioni e delezioni.

Qual è la differenza tra mutazione missenso e nonsenso?

Una mutazione missenso modifica un codone determinando l’inserimento di un amminoacido diverso. Una mutazione nonsenso genera invece un codone di stop prematuro.

Che cos’è una mutazione frameshift?

È uno spostamento del quadro di lettura provocato, in una regione codificante, dall’inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per tre.

Le mutazioni genetiche sono sempre ereditarie?

No. Le mutazioni della linea germinale possono essere trasmesse alla generazione successiva. Le mutazioni somatiche interessano invece le cellule dell’organismo e normalmente non vengono trasmesse ai figli.

Le mutazioni sono sempre dannose?

No. Molte variazioni hanno effetti neutri o non evidenti. Alcune possono essere svantaggiose, mentre altre possono risultare favorevoli in determinati contesti ambientali.

Qual è la differenza tra mutazione genetica ed epigenetica?

La mutazione comporta una modifica del materiale genetico. Una modificazione epigenetica può invece influenzare l’espressione dei geni senza modificare necessariamente la sequenza del DNA.

Da cosa sono causate le mutazioni genetiche?

Possono originare spontaneamente durante processi cellulari come la replicazione oppure essere favorite da agenti mutageni fisici, chimici o biologici.

Mutazioni genetiche: cosa ricordare

Le mutazioni genetiche non costituiscono un unico tipo di evento. Il DNA può cambiare attraverso sostituzioni, inserzioni e delezioni, espansioni di sequenze ripetute oppure alterazioni più ampie che interessano la struttura e il numero dei cromosomi.
Le conseguenze dipendono dalla posizione, dall’estensione e dalla natura della variazione. Una mutazione può non produrre effetti rilevanti, modificare una proteina, alterare l’espressione di un gene oppure interferire con processi cellulari fondamentali.

Per studiare l’argomento in modo efficace, quindi, non limitarti a memorizzare i nomi delle mutazioni. Chiediti sempre che cosa è cambiato, a quale livello e quale conseguenza può produrre.
Puoi continuare il percorso tornando alla guida generale sulla genetica oppure approfondire come oggi sia possibile intervenire intenzionalmente sul DNA con le tecnologie di editing genetico CRISPR.