La scoperta rivoluzionaria di Ambros e Ruvkun
Il Premio Nobel Medicina 2024, una delle più prestigiose onorificenze a livello mondiale, è stato assegnato ai rinomati scienziati Victor Ambros e Gary Ruvkun per la loro scoperta rivoluzionaria sul microRNA. Questo meccanismo chiave nella regolazione genica ha aperto nuove strade nei settori medico e biotecnologico, offrendo possibilità innovative per lo sviluppo di terapie.
Victor Ambros, nato a Hanover nel 1953, e il suo collaboratore Gary Ruvkun, nato a Berkeley nel 1952. hanno significativamente avanzato la nostra comprensione di come l’RNA controlla le attività genetiche.
Questa importante scoperta ha permesso di chiarire il ruolo dei microRNA nella regolazione dei geni, un processo essenziale che consente a diversi tipi di cellule di eseguire funzioni specializzate.
La scoperta di Ambros e Ruvkun
Il Premio Nobel Medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta rivoluzionaria dei microRNA, fondamentali per la regolazione genica. Questi piccoli RNA modulano l’espressione dei geni, influenzando lo sviluppo di malattie come diabete, ictus e cancro.
La scoperta iniziale, avvenuta nel 1993 con il verme Caenorhabditis elegans, ha aperto nuove vie nella ricerca, portando alla comprensione del ruolo critico dei microRNA negli organismi. Ma, come è accaduto anche per altre scoperte (es. neuroni specchio), inizialmente il valore dei risultati è stato sottovalutato.
La regolazione genica tramite microRNA è essenziale per il funzionamento cellulare, e anomalie in questo processo possono contribuire a patologie umane, incluse mutazioni nei geni dei microRNA che causano problemi come perdita congenita dell’udito, ictus e disturbi scheletrici.
Le scoperte di Ambros e Ruvkun hanno quindi un impatto significativo nella biologia molecolare e nella medicina, rendendo il Nobel per la Medicina 2024 un riconoscimento altamente meritato.
Negli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun – allora borsisti post-dottorato nel laboratorio del Premio Nobel Robert Horvitz – stavano studiando i geni regolatori nei programmi di trascrizione su Caenorhabditis elegans, un modello fondamentale nella ricerca preclinica. Continuando il loro lavoro, Ambros e Ruvkun si sono dedicati all’analisi della genetica di due ceppi mutanti, lin-4 e lin-14, che presentavano difetti nello sviluppo cellulare.
Hanno scoperto che il gene lin-4 produceva un microRNA che inibiva l’espressione del gene lin-14 senza codificare alcuna proteina specifica. Questa rivelazione ha portato alla scoperta dei microRNA, un meccanismo cruciale nella regolazione genica, pubblicata su Cell nel 1993.
Nel 2000, Ruvkun ha identificato un altro microRNA, altamente conservato nell’intero regno animale, umani inclusi.
La ricerca pionieristica di Ambros e Ruvkun è stata fondamentale per capire la biologia degli organismi multicellulari. Grazie alla regolazione genica da parte dei microRNA, siamo oggi consapevoli delle connessioni tra queste piccole molecole di RNA e diverse malattie rare, come la sindrome DICER1.
L’importante funzione dei microRNA
Il lavoro dei due scienziati, Ambros e Ruvkun, è stato essenziale per comprendere il funzionamento degli organismi multicellulari e il ruolo cruciale dei microRNA nella regolazione genica.
La scoperta dei microRNA ha chiarito un meccanismo biologico fondamentale, contribuendo a spiegare come una cellula muscolare e un neurone possano avere lo stesso DNA ma funzioni diverse. Questo è dovuto ai meccanismi di regolazione dei geni, che gestiscono quali geni vengono trascritti in proteine e quali rimangono silenti. I microRNA, studiati approfonditamente negli ultimi 30 anni, sono stati riconosciuti con il 114º Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina.
Negli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun si focalizzavano sui geni regolatori nei programmi di trascrizione del Caenorhabditis elegans, un modello preclinico chiave. Successivamente, Ambros ha continuato le ricerche all’Università di Harvard, mentre Ruvkun ha proseguito al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School. Entrambi si sono concentrati su mutazioni genetiche, nello specifico lin-4 e lin-14, che causavano difetti nello sviluppo cellulare.
L’informazione genetica nei cromosomi, strutture nucleari contenenti DNA, funge da manuale di istruzioni per le cellule umane. Ogni cellula possiede lo stesso set di geni, eppure diverse tipologie cellulari presentano caratteristiche uniche. Questa unicità dipende dalla regolazione genica, che seleziona le istruzioni rilevanti per ogni cellula, garantendo l’attività del set di geni adeguato in ciascun tipo cellulare.
L’interesse di Ambros e Ruvkun sullle molecole miRNA
Partendo dall’interesse su come si sviluppano le diverse tipologie di cellule, Ambros e Ruvkun hanno scoperto i microRNA (miRNA), una classe di molecole di RNA che gioca un ruolo cruciale nella regolazione genica.
Questo processo permette alle cellule di esprimere specifici geni o di silenziarne altri, essenziale per tessuti muscolari, intestinali e nervosi. L’attività genica deve essere costantemente ricalibrata per adattarsi alle condizioni del corpo umano e agli stimoli ambientali. Errori in questo processo possono portare a gravi malattie come cancro, diabete e condizioni autoimmuni.
Negli anni ’60, si scoprì che i fattori di trascrizione, proteine specializzate, potevano legarsi al DNA controllando il flusso d’informazione genetica, definendo quali RNA messaggeri venissero prodotti.
Questa scoperta sembrava coprire i principali aspetti della regolazione genetica fino al 1993, quando Ambros e Ruvkun rivelarono un nuovo livello di regolazione genica significativo e altamente conservato nell’evoluzione. Studiando i vermi nematodi (C. elegans) nel laboratorio di Robert Horvitz, i due scienziati identificarono i microRNA.
Si concentrarono su geni come lin-4 e lin-14, osservando che lin-4 produceva un RNA insolitamente corto, privo di codice per proteine, introducendo un nuovo meccanismo di regolazione genica mediante il silenziamento proteico.
Questi microRNA si legano a specifiche sezioni di mRNA, annullandone le istruzioni. La scoperta inizialmente fu accolta con scetticismo, considerata una peculiarità di Caenorhabditis elegans, ma nel 2000, con la scoperta del gene let-7, presente in tutto il regno animale, l’interesse crebbe esponenzialmente. Vennero poi scoperti centinaia di diversi microRNA, con più di mille geni regolanti nell’uomo.
Questo antico processo di regolazione genica, attivo da centinaia di milioni di anni, ha permesso l’evoluzione di organismi complessi.
I microRNA sono fondamentali per lo sviluppo normale di cellule e tessuti e la loro regolazione malsana è legata al cancro. Mutazioni nei geni dei microRNA sono inoltre associate a malattie congenite, oculari, scheletriche e alla perdita dell’udito.
Potenziali applicazioni dei microRNA in medicina
I microRNA rivestono un’importanza cruciale sia a livello patologico che fisiologico.
La loro regolazione anomala, mutazione o assenza può causare diverse forme di cancro, disturbi congeniti all’orecchio, agli occhi e allo scheletro, oltre a malattie cardiache, del sistema nervoso, diabete e danni a vari organi. Un esempio notevole è la sindrome DICER1, un raro disturbo ereditario in cui gli individui sviluppano una forte predisposizione ai tumori in diversi organi come rene, polmone, cervello, testicoli, tiroide, ovaio, cervice e occhi, specialmente nell’infanzia. Questa sindrome è causata da mutazioni in specifici geni dei microRNA.
Un altro aspetto rilevante dei microRNA è la loro capacità di influenzare l’espressione genica di cellule circostanti.
Infatti, i microRNA possono essere trasportati attraverso i fluidi biologici dopo essere stati secreti dalle cellule produttrici, agendo sulle cellule target in altri distretti corporei e influenzando soppressione, specializzazione e differenziazione. Durante il loro viaggio nei fluidi corporei, queste molecole sono stabilizzate e protette da altre molecole, prevenendo la degradazione immediata.
Grazie alla capacità dei ricercatori di sintetizzare microRNA in laboratorio, esiste una promettente linea di ricerca che punta al loro utilizzo per silenziare geni responsabili di molte malattie o sindromi. Inoltre, potrebbero costituire la base per lo sviluppo di farmaci innovativi. I microRNA rappresentano quindi un’opportunità chiave nella ricerca biomedica e nella creazione di nuove terapie.
Il commento del Dr. Giuseppe Novelli genetista dell’Università Tor Vergata di Roma
Giuseppe Novelli, genetista dell’Università Tor Vergata di Roma ha dichiarato che il loro lavoro «ha aperto la strada alla conoscenza di questi piccoli elementi dell’Rna che servono ad accendere e spegnere alcuni geni, questi interruttori che hanno un ruolo determinate in molte patologie dell’uomo come il diabete, l’ictus, il cancro. Ma hanno un ruolo anche nelle infiammazioni. Sulle ricerche di questi due scienziati (Premio Nobel Medicina 2024) lavoriamo anche in Italia, ad esempio nel mio laboratorio, perché è dalle loro scoperte che è partito tutto un filone per sviluppare alcuni farmaci che possono spegnere e accendere questi interruttori. Dalla suscettibilità di questo microRna dipende la risposta dell’organismo ad alcune terapie – continua – il loro è stato un lavoro di base che ha aperto un filone di ricerca importantissimo. È un Nobel per la Medicina molto meritato».
